Secvențierea ADN-ului unicelular oferă o nouă perspectivă asupra cauzelor bolii Alzheimer

Rezumat: O abundență de mutații nou dobândite în mutațiile care apar într-un ritm accelerat este un model revelator al bolii Alzheimer, raportează cercetătorii.

Sursă: Spitalul de Copii din Boston

Boala Alzheimer se caracterizează printr-o pierdere a neuronilor funcționali din creier. Dar ce cauzează această pierdere?

Folosind secvențierea genomului unicelular, cercetătorii de la Spitalul de Copii din Boston, Spitalul de Copii Brigham și Spitalul pentru Femei și Institutul Broad arată că persoanele cu boala Alzheimer au o abundență de mutații nou dobândite în neuronii lor – mai mult decât persoanele de aceeași vârstă fără boala Alzheimer și suficiente pentru a opri genele importante pentru funcționarea creierului. Constatările au fost publicate în Natură 20 aprilie.

„Celulele au căi de reparare pentru a repara deteriorarea ADN-ului, dar munca noastră arată că, în boala Alzheimer, neuronii nu pot ține pasul cu reparațiile, așa că daunele sunt permanente și cumulative”, explică Christopher Walsh, MD, PhD, șef de genetică și genomică la Boston Children’s Hospital și Howard Hughes Medical Institutes cercetător și co-investigator principal al studiului. „Această lucrare aduce un nou mod de a gândi despre bolile neurodegenerative precum Alzheimer, sugerând că acestea modifică capacitatea neuronilor de a-și folosi genomul. “

De asemenea, studiul poate ajuta la conectarea punctelor dintre pierderea neuronilor și acumularea bine documentată a proteinelor amiloid-β și tau în boala Alzheimer. Modelul mutațiilor descoperit de echipă sugerează că acestea sunt cauzate de specii reactive de oxigen (ROS), substanțe chimice care pot oxida și deteriora ADN-ul. Amiloid-β și tau pot induce producția de ROS și s-a descoperit că ROS este crescut în creierul persoanelor cu boala Alzheimer.

Miller, Huang și colegii săi au analizat datele de secvențiere a unei celule unice ale întregului genom de la 319 neuroni din cortexul prefrontal și hipocampul persoanelor cu boala Alzheimer și ale persoanelor neurotipice de aceeași vârstă. Aceste zone sunt importante în funcționarea cognitivă.

Ei nu numai că au găsit mai multe mutații la persoanele cu boala Alzheimer, ci și diferențe în modelul mutațiilor în comparație cu creierul îmbătrânit în mod normal. Aceste modificări – modificări ale anumitor baze sau „litere” care alcătuiesc ADN-ul – au fost de un tip despre care se știe că sunt induse de ROS, spre deosebire de mutațiile din creierul îmbătrânit în mod normal. Echipa a găsit, de asemenea, dovezi directe ale creșterii oxidării în neuronii persoanelor cu boala Alzheimer.

Pe lângă amiloid-β și tau, inflamația cauzată de microglia poate contribui, de asemenea, la producția de ROS, notează August Yue Huang, PhD, un instructor co-supravegheat de Walsh și Alice Lee, PhD, și co-primul autor al articolului împreună cu Michael. B. Miller, MD, PhD, de la Spitalul de Copii din Boston și Spitalul Brigham and Women’s. Microglia sunt celule imune din creier care pot interacționa cu neuronii și s-a dovedit a fi activate anormal în boala Alzheimer.

„Neuroinflamația introdusă de microglia ar putea fi o cauză a leziunilor oxidative ale genomului”, spune Huang.

De asemenea, studiul poate ajuta la conectarea punctelor dintre pierderea neuronilor și acumularea bine documentată a proteinelor amiloid-β și tau în boala Alzheimer. Imaginea este în domeniul public

Cercetătorii observă că genele importante pentru funcționarea creierului pot fi deosebit de vulnerabile la mutații. Genele esențiale utilizate de creier tind să fie mai mari decât media, prezentând o țintă mai mare care are mai multe șanse să fie „lovită” și perturbată. Ele sunt, de asemenea, mai des.

„Genele cu un nivel mai ridicat de expresie în creier – și, prin urmare, sunt mai susceptibile de a avea funcții critice – au avut o povară mai mare de mutații”, spune Huang.

Consecințele tratamentului?

Este tentant să presupunem că antioxidanții ar putea avea valoare în boala Alzheimer, dar cercetătorii doresc să studieze în continuare modul în care are loc oxidarea genomului și rolul pe care îl pot juca inflamația și răspunsurile imune.

„Vrem să ne uităm la alte boli neurodegenerative, cum ar fi demența frontotemporală, ALS și encefalopatia traumatică cronică pentru a vedea dacă există o limită a numărului de mutații cerebrale pe care un neuron le poate tolera”, spune Walsh. „Am demonstrat că în boala Alzheimer, neuronii nu pot tolera oxidarea pe scară largă a genomului, rezultând daune permanente care nu pot fi reparate”.

Finanțarea: Walsh a fost co-investigator principal al studiului cu Eunjung Alice Lee, ambii de la Spitalul de Copii din Boston, si Michael Lodato de la Universitatea din Massachusetts Chan Medical School. Studiul a fost finanțat de Institutul Național de Sănătate (K08 AG065502, T32 HL007627, T32 GM007753, T15 LM007098, R00 AG054748, K01 AG051791, R01 NS032457-2017, R01 NS032457-2017, Fundația Women, Bright AG, ‘Focus AG00707-203,’Focus AG0707-203) (A20201292F), Doris Duke Charitable Foundation (2021183), Suh Kyungbae Foundation, F616 Prime Foundation și programul Allen Discovery Center al Paul G. Allen Family Foundation. Walsh este cercetător la Institutul Medical Howard Hughes.

Walsh este consultant plătit pentru Third Rock Ventures și Flagship Pioneering și face parte din Consiliul consultativ clinic al Maze Therapeutics. Aceste companii nu au finanțat și nu au jucat niciun rol în studiul actual.

Despre aceasta boala Alzheimer si stiri despre cercetarea genetica

Autor: Bethany Tripp
Sursă: Spitalul de Copii din Boston
A lua legatura: Bethany Tripp – Spitalul de Copii din Boston
Imagine: Imaginea este în domeniul public

Cercetare originală: Accesul închis.
„Modificări genomice somatice în neuronii unici ai bolii Alzheimer” de Christopher Walsh și colab. Natură


Abstract

Vezi si

Acesta este un desen al unui șoarece înconjurat de linii colorate

Modificări genomice somatice în neuronii bolii Alzheimer

Demența în boala Alzheimer progresează împreună cu neurodegenerarea, dar evenimentele specifice care provoacă disfuncții neuronale și moarte rămân prost înțelese. În timpul îmbătrânirii normaleneuronii acumulează treptat mutații somatice la rate similare cu cele în diviziune a celulelor, sugerând că factorii genetici, expunerile de mediu sau stările de boală ar putea influența această acumulare.

Aici, am analizat datele de secvențiere a genomului întreg dintr-o singură celulă de la 319 neuroni din cortexul prefrontal și hipocampul persoanelor cu boala Alzheimer și ale persoanelor cu control neurotipic. Am descoperit că afectarea ADN-ului somatic crește la persoanele cu boala Alzheimer, cu modele moleculare distincte.

Neuronii normali acumulează mutații în primul rând într-un model legat de vârstă (semnătura A), care seamănă foarte mult cu semnăturile mutaționale „în formă de ceas” care au fost descrise anterior în celulele sănătoase și canceroase. În neuronii afectați de boala Alzheimer, modificările suplimentare ale ADN-ului sunt determinate de procese distincte (semnătura C) care evidențiază C>A și alte modificări specifice de nucleotide. Aceste modificări pot implica oxidarea nucleotidelor, despre care arătăm că este crescută in situ în neuronii afectați de boala Alzheimer.

Genele exprimate arată leziuni specifice semnăturii, iar mutațiile arată părtinire transcripțională, sugerând că repararea exciziei nucleotidelor cuplate cu transcripție joacă un rol în generarea mutațiilor.

Modificările bolii Alzheimer afectează exonii de codificare și se așteaptă să creeze celule genetice disfuncționale și stres proteostatic. Rezultatele noastre sugerează că mecanismele patogene cunoscute în boala Alzheimer pot duce la deteriorarea genomică a neuronilor care pot afecta progresiv funcția.

Acumularea aberantă de deteriorare a ADN-ului în neurodegenerare oferă o perspectivă asupra cascadei de evenimente moleculare și celulare care au loc în dezvoltarea bolii Alzheimer.

Add Comment